皇帝至少从1560年起就患失眠症（金石药中毒的一种症状）。他常常彻夜工作，批阅奏疏和案卷。1564年早期，徐阶请求皇帝选拔更多的大学士，部分地是因为他不能独自处理工作。这时皇帝的情绪还常常容易波动，变得时而抑郁，时而激怒。随侍他的太监只要可能就尽力顺着他。1564年夏，他们开始在他睡着时把桃子放进他的床里，过后告诉他是从天上落下来的，是神仙所赐。他很高兴。

到了1565年，他的脑力无疑减弱了。1566年3月，他告诉徐阶他大病了14个月。他想回到他的出生地去增强他的生命力。尽管他一再提出此事，徐阶每次都劝阻他，认为在他当前的健康状况下，他经不起旅途的艰苦。1566年11月以后没有颁布过手诏。皇帝挨过了两个月，1567年1月23日，他的健康状况恶化。他从他的西苑宫被移到他在紫禁城里的寝宫，正午前后死在那里。

18世纪的《明史》的编者们认为嘉靖皇帝是“中材之主”。明代史学家谈迁（1594—1658年）说，嘉靖皇帝比许多依靠道教的灵丹妙药追求长生的汉、唐和宋的皇帝多少要好一些，但从整体来看并无区别。他作为君主的主要缺点是常见的，弗朗西斯·培根（1561—1626年）的评论适当地总结了这种缺点：

君王工作的障碍多而且大：但最大的障碍常常是他们自己的意向。因为[泰西塔斯说]向对立的一方行使意志力，sunt plerumque regum voluntates vehementes，et inter se contrariae[君主的愿望多半是强烈而前后矛盾的]，这在君王们是常见的。因为想左右结局但却不容忍中庸，这是权力的误用。［1］

［1］ 例如，在1533年9月13日宣布的祝贺皇帝长子诞生的大赦中，大礼争论中反对过皇帝的官员们都被特别排除在外。