吴三桂在四川的对手，既不是一群乌合之众，也不是南明永历政权及明遗臣的腐败军队，而是一个特别能战斗的强手。他们本是张献忠的部属，跟随张转战多年，有着严格的军事组织和纪律，具有丰富的实战经验。他们的将领，如孙可望、刘文秀等，无不能征惯战，剽悍而有谋略。显然，三桂面对这一强手，要想取得预期的胜利，并不是一件容易的事。
吴三桂与李国翰的部队驻在汉中。当他接受任命返回汉中时，大约已在十与十一月之交。而为出征做准备，已近年底。正赶上顺治九年（1652年）元旦佳节，按传统习俗，家人团聚，欢度节日。二月，在春天刚刚来临之际，吴三桂与李国翰率部自汉中发兵，分东西两路入川。【《庭闻录》，卷2。】
汉中与四川仅一大山即大巴山相隔，山南即是四川，剑门乃入川咽喉之地，三桂部必经剑门而入。有一诗专记三桂自汉中出征四川的事：
巴山千丈擘云根，
节使征西入剑门。
蜀相军营尤石壁，
汉高原庙自江村。
全家故国空从难，
异姓真王独拜恩。【吴梅村：《即事》】
这首诗，咏叹了吴三桂继续为清朝效力，恩隆日重，如高耸入云的巴山之巅，三桂正在向上攀登！
一进入四川，就是保宁府。南明川将赵荣贵据守此城。吴三桂挥军进攻，旗开得胜，将城攻陷，赵荣贵被杀。【顾山贞：《客滇述》】吴军再取嘉定（乐山），守城总兵龙名扬领兵千余出战，被歼七百人，龙名扬被俘，处死。【《明清史料》丁编第8本，701页。】川南巡抚范文光听说嘉定失守，服毒自杀。【《小腆纪传·范文光传》，卷34，346页。】白文选、刘镇国力不能支，退到叙州去了。
在吴三桂入川、进逼云贵时，定南王孔有德已进兵广西，平南王尚可喜与靖南王耿仲明征广东，永历小朝廷惶恐不安，被撵得无立足之地，屡经迁徙，奔波不止。孙可望请永历帝移跸安隆（贵州关岭布依族苗族自治县西）。永历无计可施，只得在权势强大的孙可望的庇护下，迁至安隆，改名安龙，暂且栖身。【《小腆纪传·永历中》，卷5，60页。】孙可望已入永历政权，受封为秦王，李定国为安西王，白文选为巩昌王，刘文秀为抚南王，可望的部将也都受封王侯的爵位。当三桂入川的消息传来，可望请求派李定国与冯双礼取湖南，出步骑八万，由武岗出全广，攻桂林，迎战孔有德军；遣刘文秀、白文选、王复臣率步骑六万，取叙州、重庆，合兵攻成都，迎战吴三桂军。【《小腆纪传·永历中》，卷5，61页。】
四月间，三桂已由佛图关（重庆西）取重庆，击杀南明总兵李廷明等，俘获很多战利品，又分兵围成都，迫使南明兵投降。【《清世祖实录》，卷66，13页。此处记：“伪抚南王刘文秀举城降”，不确。征之他书，刘未在此参战，无投降事。】后来兵败回云南。【见《小腆纪传·刘文秀传》，卷37，369~370页。】再深入到叙州（今宜宾市）。刘文秀兵未到，白文选、王复臣部只得退守靠近贵州的永宁（叙永附近）。南明的提学道任佩弦，向三桂投降。至六月，三桂部北取石泉（茂州东北），川北巡抚詹天颜兵败被俘。他是永定人，以贡生起家，历任安绵道、右佥都御史，巡抚四川。此人颇有气节，拒绝投降，三桂将其处死。【《小腆纪传·永历中》，卷5，61页，卷34，346页，“詹天颜传”，《小腆纪年附考》，卷18，6页。】又遣兵招抚漳腊（今仍名）、松潘（位川北、今仍名）等地，其他地区的明将吏也纷纷接受招抚，向清军投诚、迎降。
吴三桂进川仅四个来月，进展很快，“蜀地渐次底定”，特向顺治提出四川“久安长治之策”。他说，四川东接三楚（指两湖），西连羌番（指西藏），南通滇黔（指云贵），北抵秦陇（指陕甘），幅员辽阔，“易乱难治”，自张献忠占四川后，又有南明及地方豪绅相继据守纷争；十数年间，西南土司亦参与争夺，四川倍遭涂炭。现在虽经征伐，消除祸乱，东南渐入版图，但以孙可望为首，“假借名号，鼓煽人心”，仍然集结在遵义、永宁等处，“抗拒王师，未常忘情于蜀”。因此，他建议朝廷早定建制与治理办法，并“择冲要地，设镇将官兵，责成战守”，才是“久治之安之策”。【《清世祖实录》，卷66，13~14页。】
世祖指示兵部讨论此事，拿出具体措施。同时，他给吴三桂一道敕谕，赞扬三桂的功绩：“王统兵入川，成都各府贼众惧窜，民人归附，朕心嘉悦。”【《清世祖实录》，卷66，14页。】世祖以为四川已平定，于六月二十八日向三桂和李国翰发出指示，命令他们自四川移师，“相机进取贵州”。前不久，孔有德在广西失利，被李定国围于桂林，城破之时，孔有德被迫自缢身死。南明军威大振，消息传到北京，世祖颇为震惊，迅速指派和硕敬谨亲王尼堪为“定远大将军”，统率大军于七月二十日离北京，拟由湖南进入贵州。
世祖的意图是，令三桂由四川进军贵州，与尼堪部会合，夹击永历政权。【《清世祖实录》，卷66，15页。】此一命令刚发出几天，世祖又改变了计划，立即派人通知三桂停止向贵州进兵。因为李定国攻下了桂林，孔有德兵败而死，已使广西清军处于危机之中，世祖指示尼堪也停止进兵贵州，向广西方面增援。他也虑及四川刚刚安定，局势不稳，担心三桂大军离川，会引起新的混乱，所以他要三桂仍在四川，“相机安定四川地方”【《清世祖实录》，卷67，16页。】。
世祖和他的机要大臣的决策，果然不幸言中！就在世祖发出上述指令时，南明刘文秀率部大举进攻四川，几乎使三桂陷入绝境。
七月，刘文秀与王复臣率领步骑，其中纠集云贵土司“猓猡”部众，共计六万【《小腆纪传》，卷37，369页，“刘文秀传”记其兵力为六万，《清世祖实录》，卷69，11页，载吴三桂疏报：刘文秀、王复臣等“率马步兵五万，入犯西南”。《逆臣传·吴三桂传》亦记为五万。两说近似，故知南明兵力在五万至六万间。】，攻入四川。“文秀善抚士卒，蜀人闻其至，所在响应，诸郡邑为三桂所克者次第失陷。”守重庆的三桂部将都统白含贞、总兵白广生被擒，【《小腆纪传》，卷37，369页。《附考》，卷18，9页。】重庆失陷。文秀率主力，向三桂驻守的叙州发动了大规模进攻。三桂看到南明兵来势很猛，不敢迎战，但又不得不战。刘文秀“兵多而锐不可当”，把三桂围于阵中，进而围困数重，三桂左冲右突，处于极度危险之中。他的心腹大将都统杨珅力战，把他从重围中救出，率残部向川北败退，奔入绵州。刘文秀兵乘胜追击，经嘉定，直取成都。三桂在绵州站不住脚，继续退到保宁。
刘文秀部大捷 ，击败劲敌吴三桂，永历朝廷为之欢欣鼓舞，立即敕封刘文秀为南康王。【《小腆纪传·刘文秀传》，卷37，369页。】
