此时，叛乱蔓延，正向广州逼近，而可喜恰在病中，之孝又远在潮州，广州空虚，他焦虑煎熬，计无所出，惟请朝廷另遣大臣主持广东事务。他这一片为国之心，再一次打动了圣祖，不禁说出“情同父子，谊同手足”这番感情至深的话来，对他的病情和处境，给予深切的关怀和同情。在广东危难日益加重的情况下，圣祖对他表示了极大的信任，鼓励他选择其中一子赴潮州，替换之孝回广州，“捍卫封守”。
圣祖的批示刚发走，可喜又上告急奏章：叛将马雄、董重民等，乘高、雷叛变，“益肆猖獗”。一部分满汉官兵已退驻肇庆；尚之孝所率官兵在潮州叛将刘进忠与郑军的压力下，都已退至惠州。可喜呼吁援兵“兼程”前来广东。还在正月初十日，圣祖已下令从江西兵中抽调精锐，由副都统额赫纳统领前赴广东救援。圣祖得到这份告急后，指示兵部，令额赫纳“倍道速进”。【《清圣祖实录》，卷59，17~18页。】
时隔几天，可喜又告急：叛军进攻惠州、肇庆诸城，“省会危急”。
圣祖已感到事态严重，紧急发出指示：“粤省要地，倘部踈失，为害不小。”他再加派援军，令驻山东兖州的部分骑兵和蒙古兵七百名调赴江宁（南京），而现驻江宁的每佐领骁骑兵一名、蒙古兵六百名、及驻防徽州、池州的满洲、蒙古兵七百名，总计约三千余名，数量不多，却是精锐，由“平寇将军”哈尔哈齐统率驰赴广东。圣祖严令：“如有稽迟，坐以失误军机之罪。”【《清圣祖实录》，卷59，23页。】
圣祖的谕旨还没到广东，援兵正在调遣中，广东的形势进一步恶化。吴三桂调遣军队加紧对广东进攻，矛头指向肇庆而逼临广州。肇庆离广州不过二百里左右，骑兵疾驰不足一天可至。尤其严重的是，尚可喜所辖总兵官苗文秀、副将吴启镇、游击李有才等相继叛变，更加剧了广州危在旦夕。【《平定三逆方略》，卷23，4页；参见《清圣祖实录》，卷60，14页。】三桂的意图，无非一是逼尚可喜投降；二是如不降，就以武力解决，占领广东全省。能否夺取广东，对他至关重要。因为广东邻接广西、湖南、福建三省，而吴兵已进至湖南，广东足以构成三桂北进的后顾之忧，因此他急于拿下广东，志在必得！
由于刘进忠、祖泽清等重要将领先后叛变，引来台湾郑经军队与广西叛军，三桂从中配合督战，很短时间，“粤东十郡，竟失其四”。而广州“省会一区，亡在目前，人情汹汹，俱无固志”。可喜年老多病，心中焦急如焚，病情继续加重。他屡次告急请兵，迟迟未到，他自感无力抵御，疾病使他不能理事，又不甘心叛变，决心以死报国。他在府中后楼准备了薪柴，在万不得已的情况下，将自焚殉节。【《尚氏宗谱》，卷2，“大房”。】
吴三桂对可喜加紧了进攻，一面施加军事压力，目的是继续逼迫可喜投降；一面则利用尚氏家族中父子、兄弟之间的矛盾，派人游说之信，千方百计收买他，诱使其投降。三桂答应事成后，封之信为王，世守广东。【《平滇始末》，3页。】的确，之信作为长子却没能袭爵，很恼怒他的父亲，嫉妒弟弟之孝，一肚子怨气。【《庭闻录》，卷5，8页。参见《国朝嗜献类征初编》，“尚之信传”，卷276，5页。】他在北京入侍十余年，很受宠爱，但在袭爵这个问题上，朝廷首先是圣祖皇帝都不替他说话，竟然同意了父亲把王位让给二弟之孝的要求，心中愤愤不平。在给父亲晋爵亲王、之孝加“大将军”封号后，他仅得了个“讨寇将军”！他处于尚氏家族中长子地位，感到自己被抛弃了，一种失意，乃至羞辱感，使他心情异加暴躁，放荡不羁，酗酒凌辱藩下人，甚至连他的弟弟、可喜的妃妾，都不时受到他的作弄和欺凌。【王钺：《世德堂文集》，“水西纪略”。】众人敢怒不敢言。之孝虽受命袭爵，也不敢跟他抗争，处处退让。尽管如此，仍没能缓和哥哥尚之信的怨恨情绪，他却把这种情绪都发泄到别人身上。他最痛恨的是父亲的心腹幕僚金光，他之所以没能袭爵，正是此人出的主意。他恨他，发誓要杀死他。可是，父亲还健在，而他自己无权，他不敢轻举妄动……
吴三桂的引诱，使之信很动心。但他对叛变一事也不是心甘情愿。他出生时，父亲已被太宗封为“智顺王”，地位显赫。他是食清朝俸禄长大成人的。从小跟随父亲南征北战，成为能征惯战的一员勇将。在京十余年，享尽朝廷赐予的无以复加的恩惠。因此，在此要作出重大抉择的时刻，他思前想后，“念三朝（指太宗、世祖、圣祖）重恩，五代荣宠（从可喜祖父算起，迄至其孙，为五代，皆得封典），值此攻守维艰，救援莫待，以死报国，分所宜然”。尚氏家族受清三朝重恩，五代受封，恩情如此深重，即以一死相报，也是应该的。但他又想到，在叛军兵临广州城下之际，全家都死，自焚殉节，广东一省必定全失，“南方一带皆为贼有，其势愈炽，若乘风破浪，长驱四进，何以禁之！况粤地千有余里，将来恢复非数万之众、数年之久不克奏功，是死非报国，适足遗病于国也。”他想到这里，不禁长叹：“吾心可对天日，安事虚名为哉！”【《尚氏宗谱》，卷2，“大房”。】
这是《尚氏宗谱》为他记录下的心里独白。内中不无溢美之辞，也不无掩饰之处，如，说他不事“虚名”，就是掩饰了他谋取袭爵的企图。《宗谱》对他被废，没有袭爵一事也只字不提，不满情绪不露分毫。但从当时的情况看，《宗谱》所述之信此时的心境，大体符合他本人的实际。在广州濒临绝望之际，处于困境中的尚可喜家族。无非是两种选择，要么全家自杀，或抗而后死；要么投降吴三桂。之信并不想死，认为死而无益，名为报国，实无益于国；变节而降，又负于三朝重恩。他不愿取此一策。从个人恩怨来说，他对父亲和兄弟不满，不甘心被父亲废黜。所以，他心情充满了矛盾。但谋求王爵的虚荣心，促使他欲借助三桂兵逼的有利形势，夺取平南亲王的承袭权。这样，他就必须向三桂表示投顺，之信骁勇，颇有心计。他不想真降过去，面上敷衍，一经把王爵弄到手，他再向朝廷表明心迹，说明他降吴真实意图，求得朝廷的谅解。
康熙十五年二月二十一日，尚之信发动兵变，炮击清兵大营，派兵看守了父亲的府第，封锁内外，接管了平南王的权利。并接受了吴三桂“招讨大将军”之伪号。病中的尚可喜闻讯，气急，挣扎着起来，“投缳自尽”，被左右人发现，急救过来，自此，病情日益加重。尚之信“叛变”，两广总督金光祖、巡抚佟养钜、陈洪明也听他的号令，跟着降吴。之信派人逮捕了金光，处死，报了私仇。
尚可喜病重，苟延时日，不能自理，一切都听任之信摆布。延至十月二十九日，他已昏迷，忽然，强睁大了眼睛，说：“吾受三朝隆恩，时势至此，不能杀贼，死有余辜！”他自知生命已到了尽头，令诸子把太宗所赐冠服取出来，穿戴好，扶他起来，向北叩头。然后对诸子说：“吾死后，必返殡海城（辽宁海城市）。魂魄有知，仍事先帝。”说完，溘然而逝，年七十三岁。【《八旗通志·尚可喜传》（初集），卷183，4374页。参见《尚氏宗谱》，卷1，“先王实迹”。】由于战争阻隔，圣祖迟至康熙十六年六月才得知可喜逝世的消息，不胜悲叹地说：“平南亲王尚可喜久镇疆，劳绩素著。自闻兵变，忧郁成疾，始终未改臣节，遂至殒逝可悯。”指示要给予“恩卹”。【《清圣祖实录》，卷67，12页。】
尚之信“叛变”的消息，是江西总督董卫国第一个向朝廷提供的。圣祖则在同年四月八日读到了董卫国的奏疏。《圣祖实录》仅载：“尚之信阴与贼通，受吴三桂‘招讨大将军’伪号，于二月二十一日，守其父尚可喜第，倡兵作乱。镇南将军舒恕等引兵归，副都统莽依图自肇庆突围出。总督金光祖、巡抚佟养钜、陈洪明俱降贼。”【《清圣祖实录》，卷60，14~15页。】
