公元前210年，秦始皇第五次巡视全国各地，至沙丘平台时突然死去。有人说宦官赵高和丞相李斯改动了诏书，推胡亥为帝，逼迫始皇长子扶苏自杀。于是 人们用怀疑的眼光来寻找秦始皇的死因，是否真如《史记》所说的是劳累致死？秦始皇统一中国后，为了加强中央集权，给各地施加政治影响，开始了一次次到各地 的巡视。公元前210年，秦始皇第五次巡视全国各地，随行的大臣有丞相李斯和中车府令赵高。秦始皇儿子据说有二十多个，但只有十八子胡亥被允许同行，因为 他特别受到秦始皇的宠爱。
据《史记·秦始皇本纪》记载，这次巡视东至会稽，渡江至琅琊，再取道西返。七月，车驾至平源津，秦始皇病重。由于他忌讳说死，群臣谁也不敢谈论死的事。至沙丘平台，病情严重。他自知不能治愈，于是命令赵高拟定诏书给长子扶苏，要他把军务托付给蒙恬，速回咸陽治理丧事。诏书写毕，还来不及封口交给使者，秦始皇就去世了。
赵高拿了秦始皇的玉玺大印和遗诏，心中感到十分沉重。当时知道遗诏内容的只有李斯、胡亥和他三个人，其他的大臣一概不知。丞相李斯因为秦始皇死在出 行的路上，立太子的事未定，恐天下发生动乱，就命令秘不发丧，把秦始皇的遗体置于辒凉车上，让亲信宦官守护。每到一地，按例进膳，朝廷百官照样还要报告政 务，亲信宦官就在车中假托皇帝命令批复百官的奏本。
赵高曾经是胡亥的老师，教给胡亥“书及狱律令法事”，与胡亥关系密切。赵高原是赵国国君的远亲，自幼受宫刑，长大后进宫当宦官。赵高曾经犯大罪，秦始皇命蒙毅去审理。秉公执法的蒙毅判赵高为死罪。秦始皇因赵高办事比较干练，又精通刑狱法令，所以就赦免了他。这时的赵高担心如果按秦始皇所云让公子扶苏接位，与扶苏关系密切的蒙恬、蒙毅兄弟就会受到宠信，并对他不利。为此，赵高策划了一场夺嗣的争斗，决定把胡亥推上皇位。
赵高扣下皇帝的信件，游说胡亥说：“皇上驾崩，没有遗诏封诸皇子为王而只赐信给长子扶苏。扶苏一到咸陽，就将即帝位。公子你却无尺寸之地可以立足， 你想过该怎么办？”胡亥说：“贤明的君主了解大臣，贤明的父亲了解儿子。我还有什么好说的？”赵高面露一丝奸笑说：“现在皇位的归属取决于您、我和李斯三 人，希望公子要抓住机会。‘臣人与见臣于人，制人与见制于人’，怎可同日而语呢？”胡亥对赵高的奸谋，心存恐惧，但皇位对他的诱惑实在太大，也就不管那么 多了。最后只是有点担心：“现今父皇的遗体还在路上没有发丧，此时怎么对丞相说呢？”
赵高知道，没有丞相李斯的支持，他的陰谋是无法得逞的，遂去劝说李斯。李斯起初还以忠于君事自命，但赵高晓之以利说：“无论才能、功劳、谋略、声望 以及和扶苏的私人情谊，你李斯哪一点比蒙恬强？公子扶苏即位，必定宠信蒙氏，以蒙恬为丞相。这样，你的荣华富贵不仅没有了，而且你的子孙也将会受到伤害。 只有公子胡亥，人非常仁慈可爱，轻钱财，重人才，在始皇的所有公子中没有谁比得上他。我认为继承皇位的应该是他，所以我特地来和你商议，把谁即皇位定下 来。”出于对权势的欲求，李斯终于被赵高说服，同意照赵高的意思去办。
三人狼狈为奸，对外宣称李斯接到始皇的诏书，让他立胡亥为太子，又伪造给长子扶苏的诏书说：“扶苏和将军蒙恬带兵数十万屯边已十多年了，军事上没有 丝毫的进展，而死亡的士兵很多。扶苏没有立尺寸之功，反而多次上书对我进行诽谤，心存怨恨。作为人子，你实属不孝之至，赐剑令自杀。将军蒙恬，长期与扶苏 共事，却不能帮助扶苏，反而参与他的陰谋活动，作为人臣不知尽忠，也赐死。”他们将诏书密封，盖上皇帝的玉玺，派胡亥的亲信为使者，将信送给扶苏。
使者到达上郡，宣读秦始皇的诏书，扶苏大哭不止，回到内屋就拔剑自杀。蒙恬对使者的诏书表示怀疑，不肯自杀，使者就命法吏把他关押到陽周去。
当时是七月大热天，秦始皇的尸体很快发出臭味来。李斯和赵高让人用车载一石鲍鱼，使人以为是鱼发出的味道。当车驾在由九原沿直道驶返咸陽的路上，传来扶苏自杀的消息，胡亥、赵高和李斯非常高兴，他们知道夺嗣已经成功，遂快马加鞭回到咸陽。一进咸陽城，立即宣布始皇帝的死讯，并公开举丧。胡亥遂名正言顺地以太子登上皇位，史称秦二世。并且任命赵高为郎中令，常在宫中侍奉。在整个政权过渡中，出现了一些奇怪的现象，而赵高、胡亥是采取了不正当的手段夺得皇位的，于是人们对秦始皇的死因产生了许多怀疑。
按照司马迁的说法，秦始皇的死主要是他巡视的时间较长，得病累死的。但有人不同意，说秦始皇儿子就有二十多位，后宫佳丽一大群，所以秦始皇特别喜欢女色，由于长期纵欲，他的身体很虚弱，加上出巡期间太劳累了，他就一病不起。
一些人提出秦始皇的死很奇怪，很有可能是一大谜案。秦始皇平时身体很好，从未见史书记载他以前得过什么病。前227年，荆轲突然拔出匕首刺杀他，虽 然他大吃一惊，但仍是比较灵活挣脱开来，绕着柱子逃命。要是身体有病，恐怕这次不免一死。临死前在沙丘平台，他还口授诏书给公子扶苏，足见他当时思维仍很 清晰，所得的病也不太会是十分严重的。
郭沫若曾写过一篇历史小说《秦始皇之死》，其中描述秦始皇在平源津渡黄河时，癫痈病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，人处于昏迷状 态；当车赶到沙丘后，宿了一夜，第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死，右耳流出黑血，右耳孔内有一根寸长的铁钉。这篇小说反映出早就有人怀疑秦始皇的死属于 非正常的死亡。至于谋害者是谁呢？小说中认为是胡亥。
根据赵高后来的表现，一些人推测秦始皇的死，很有可能与赵高有关，是赵高杀了秦始皇。为了除掉蒙恬兄弟二人，赵高想出了许多歪主意。他用胡亥对抗扶 苏，最后靠了胡亥把扶苏和蒙恬兄弟全部杀死。秦始皇在沙丘养病时，使赵高有了谋杀他的机会。因为秦始皇想立扶苏，所以赵高压着诏书不发，想找机会劝说胡亥 和私心极重的李斯，一起矫诏杀扶苏。然诏书是无法扣压很长时间的，万一秦始皇身体好转，知道赵高未发诏书，必定会问罪于他。于是他在劝说李斯之前，干脆杀 了病中的秦始皇，这样事情就做得如此天衣无缝了。
也有人说赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上，而他不能像后来支配秦二世那样支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，于是他一步一步实施着他的计谋。
大体看来，由于赵高在这起事件中所起的作用极大，他杀秦始皇是很有可能的。然而这种观点在史料中并没有明显的记载，最多也仅是人们的猜测。
秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的？这些都是历史上的缺页。所以“沙丘疑案”是一个未解之谜。
