乌珠留单于在位二十一年，死于王莽篡汉的始建国五年。这时，匈奴安定有年，势力渐盛。汉朝却当动乱年代，迄于东汉光武初年，未能恢复对匈奴的力量优势。王莽未能审时度势，弃汉宣帝以来对等之策，企图威临匈奴，引来匈奴反击。和平边境，重现战争。
王莽篡汉后，改国号为“新”，发了好多包括改革对属国关系制度的命令。司马光《资治通鉴·汉纪二十九》“始建国元年”条说：“莽因汉承平之业，府库百官之富，百蛮宾服，天下晏然，莽一朝有之，其心意未满，狭小汉家制度，欲更为疏阔……遣五威将王奇等十二人班符命四十二篇于天下：德祥五事，符命二十五，福应十二。五威将奉符命，赍印绶，王侯以下及吏官名更者，外及匈奴、西域、徼外蛮夷，皆即授新室印绶，因收故汉印绶。大赦天下。五威将乘乾文库，驾坤六马，背负 鸟之毛，服饰甚伟。每一将各置五帅，将持节，帅持幢。其东出者至玄菟、乐浪、高句骊、夫余；南出都隃徼外，历益州，改句町王为侯；西出至西域，尽改其王为侯；北出至匈奴庭，授单于印，改汉印文，去玺言章。”《汉书·匈奴传》说：“建国元年，遣五威将王骏率甄阜、王飒、陈饶、帛敞、丁业六人，多赍金帛，重遗单于，谕晓以受命代汉状，因易单于故印。故印文曰‘匈奴单于玺’，莽更曰‘新匈奴单于章’。将率既至，授单于印绂，诏令上故印绂。单于再拜受诏。译前，欲解取故印绂，单于举掖授之。”
乌珠留单于对于更换印绶，最初没有什么意见，因为他不知新旧印绶有所不同。旧印称为“玺”，匈奴与汉地位等；新印不但称“章”，且冠以“新”字，则匈奴显为新莽臣下矣。但是，他的臣下很怀疑这一点，结果等到乌珠留发觉新旧印绶的区别时，已经太迟，因为旧印绶已被新莽使者破碎。明日，单于果然遣右骨都侯当对将率说：“汉赐单于印，言‘玺’不言‘章’，又无‘汉’字，诸王以下乃有‘汉’言‘章’。今印即去‘玺’加‘新’，与臣下无别。愿得故印。”将率们把已经破碎的故印给右骨都侯当看后说：“新室顺天制作，故印随将率所自为破坏。单于宜承天命，奉新室之制。”
这样一来，乌珠留单于已无可奈何，不过他得了王莽的很多赐给，也只好遣其弟右贤王舆奉马牛随将率们同到新莽王朝去表示谢意。同时，他再上书请求发给故印。
匈奴单于不断地要求发给故印，直到王莽死后的更始二年（公元24年），汉遣中郎将归德侯刘飒、大司马护军陈遵使匈奴，始将刻同故印一样的印绶授与单于，并给王侯以下印绶，这个问题才算解决。
王莽在秉政还未篡位之时，就对匈奴坚持宗主国地位，视匈奴为藩属。乌珠留为避免与王莽冲突，极力迁就，但对王莽的怨恨越来越深。王莽称帝之后改换印绶，在他看起来不啻使他的地位与臣下无别，于是乃相机反抗，结果是遣兵入寇。《汉书·匈奴传》说：“乃遣右大且渠蒲呼卢訾等十余人将兵众万骑，以护送乌桓为名，勒兵朔方塞下。朔方太守以闻。”这是战争的开始。接着，匈奴庇护了谋降匈奴的车师后王的哥哥狐兰支，以及逃降匈奴的新朝西域戊己校尉史陈良、终带等，从而违背了王莽颁布的四项条款。同时，王莽得到西域都护但钦上书说，匈奴南将军右伊秩訾王将兵攻击西域诸国，遂大怒起来，乃遣兵攻击匈奴，割裂匈奴国土，分化匈奴王室。与此同时，又改“匈奴”这个名字为“降奴”，改“单于”这个称号为“服于”。《资治通鉴·汉纪二十九》“始建国二年”条记述了这次冲突的过程：
莽恃府库之富，欲立威匈奴，乃更名匈奴单于曰“降奴服于”，下诏遣立国将军孙建等率十二将分道并出：五威将军苗 、虎贲将军王况出五原；厌难将军陈钦、震狄将军王巡出云中；振武将军王嘉、平狄将军王萌出代郡；相威将军李棽、镇远将军李翁出西河；诛貉将军杨俊、讨 将军严尤出渔阳；奋武将军王骏、定胡将军王晏出张掖；及偏裨以下百八十人，募天下囚徒、丁男、甲卒三十万人，转输衣裘、兵器、粮食，自负海江、淮至北边，使者驰传督趣，以军兴法从事。先至者屯边郡，须毕具乃同时出；穷追匈奴，内之丁令。分其国土人民以为十五，立呼韩邪子孙十五人皆为单于。
王莽除了想用兵力去威服匈奴，还用财物去分化单于的弟侄们。《汉书·匈奴传》说：“遣中郎将蔺苞、副校尉戴级将兵万骑，多赍珍宝至云中塞下，招诱呼韩邪单于诸子，欲以次拜之。使译出塞诱呼右犁汗王咸、咸子登、助三人，至则胁拜咸为孝单于，赐安车鼓车各一，黄金千斤，杂缯千匹，戏戟十；拜助为顺单于，赐黄金五百斤；传送助、登长安。莽封苞为宣威公，拜为虎牙将军；封级为扬威公，拜为虎贲将军。”
乌珠留单于听到这些消息后，也宣布不再承认新莽承汉地位为合法：“先单于受汉宣帝恩，不可负也。今天子非宣帝子孙，何以得立？”1 于是正式对王莽宣战。《汉书·匈奴传》说：“遣左骨都侯、右伊秩訾王呼卢訾及左贤王乐将兵入云中益寿塞，大杀吏民。是岁，建国三年也。是后，单于历告左右部都尉、诸边王，入塞寇盗，大辈万余，中辈数千，少者数百，杀雁门、朔方太守、都尉，略吏民畜产不可胜数，缘边虚耗。”
王莽虽然命令好多将军分十道并出，但是诸将军在边塞久等，兵粮却不易集结，因此先到者只能在边塞再等下去，并未敢出击匈奴。讨 将军严尤乃上书谏王莽之失策说：
臣闻匈奴为害，所从来久矣，未闻上世有必征之者也。后世三家周、秦、汉征之，然皆未有得上策者也。周得中策，汉得下策，秦无策焉。当周宣王时，猃允内侵，至于泾阳，命将征之，尽境而还。其视戎狄之侵，譬犹蟁蝱之螫，驱之而已。故天下称明，是为中策。汉武帝选将练兵，约赍轻粮，深入远戍，虽有克获之功，胡辄报之，兵连祸结三十余年，中国罢耗，匈奴亦创艾，而天下称武，是为下策。秦始皇不忍小耻而轻民力，筑长城之固，延袤万里，转输之行，起于负海，疆境既完，中国内竭，以丧社稷，是为无策。
又言以兵胜匈奴之难说：
今天下遭阳九之阸，比年饥馑，西北边尤甚。发兵三十万众，具三百日粮，东援海代，南取江淮，然后乃备。计其道里，一年尚未集合，兵先至者聚居暴露，师老械弊，势不可用，此一难也。边既空虚，不能奉军粮，内调郡国，不相及属，此二难也。计一人三百日食，用糒十八斛，非牛力不能胜；牛又当自赍食，加二十斛，重矣。胡地沙卤，多乏水草，以往事揆之，军出未满百日，牛必物故且尽，余粮尚多，人不能负，此三难也。胡地秋冬甚寒，春夏甚风，多赍鬴 薪炭，重不可胜，食糒饮水，以历四时，师有疾疫之忧，是故前世伐胡，不过百日，非不欲久，势力不能，此四难也。辎重自随，则轻锐者少，不得疾行，虏徐遁逃，势不能及，幸而逢虏，又累辎重，如遇险阻，衔尾相随，虏要遮前后，危殆不测，此五难也。大用民力，功不可必立，臣伏忧之。今既发兵，宜纵先至者，令臣尤等深入霆击，且以创艾胡虏。2
王莽没有采纳严尤的意见，照样调兵运谷，结果天下骚动，师老无功，使这次进攻匈奴的计划没有实现。《汉书·匈奴传》说：“及莽挠乱匈奴，与之构难，边民死亡系获，又十二部兵久屯而不出，吏士罢弊，数年之间，北边虚空，野有暴骨矣。”这次冲突的实际胜利者是匈奴。
正在这个时候（王莽始建国五年，公元13年），乌珠留单于死了。他是呼韩邪单于以后在位最久的单于。乌珠留单于死后，继立单于似又成为问题。其实在他死之前，这个问题已经发生，并且与新莽干预匈奴内政紧密相关。《汉书·匈奴传》说：
乌珠留单于立二十一岁，建国五年死。匈奴用事大臣右骨都侯须卜当，即王昭君女伊墨居次云之婿也。云常欲与中国和亲，又素与咸厚善，见咸前后为莽所拜，故遂越舆而立咸为乌累若鞮单于。乌累单于咸立，以弟舆为左谷蠡王。乌珠留单于子苏屠胡本为左贤王，以弟屠耆阏氏子卢浑为右贤王。乌珠留单于在时，左贤王数死，以为其号不详，更易命左贤王曰“护于”。护于之尊最贵，次当为单于，故乌珠留单于授其长子以为护于，欲传以国。咸怨乌珠留单于贬贱己号，不欲传国，及立，贬护于为左屠耆王。
咸是呼韩邪单于的大阏氏所生的儿子中较小的一个，还有一位叫作乐。这两位均比颛渠阏氏的少子囊知牙斯（即乌珠留单于）小。《汉书·匈奴传》说“少子咸、乐”，咸排在前，应比乐为大。大阏氏的大儿子是雕陶莫皋，也就是复株累若鞮单于，次子为且麋胥，就是搜谐若鞮单于。且莫车为颛渠阏氏的大儿子，继且麋胥为车牙单于，囊知牙斯又继且莫车为乌珠留单于。若照次序来排，乌珠留死后，咸本应继立为单于。但是乌珠留即位后，以第二阏氏子乐为左贤王，乐若是大阏氏之第四子，这个第二阏氏应当就是大阏氏。乐既为左贤王，那就是准备继乌珠留为单于的。咸为大阏氏之第三子，则本应为左贤王。乌珠留以乐为左贤王，而以咸为左犁汗王，这已使咸不满意，何况后来又贬咸为於粟置支侯，这更使他不满意了。
王莽发兵攻击匈奴，又引诱咸做孝单于时，乌珠留还遣左贤王乐去侵扰新莽边境，那么乐从乌珠留立时就是左贤王了，至王莽始建国三年应有十九年之久。这里说“左贤王数死”，不知是何所指？又，乌珠留改左贤王号为“护于”，以其长子为护于应该在左贤王乐死后，否则不会有两位左贤王，也不会把乐的左贤王改为护于。
咸因位置被贬，不能继立为单于，是无可怀疑的。但是，假使乐死在乌珠留之前，那么乌珠留长子既为护于，似应该继立为单于。上面那段话里说，须卜当越舆而立咸，似又不对，因为舆既非左贤王或护于，而且咸立之后始以他为左谷蠡王。左谷蠡王的地位是低于左贤王或护于的。舆在咸即位后才为左谷蠡王，则在咸即位之前，其地位不见得是高于左谷蠡王的。因为左贤王本为乐，而护于乃乌珠留的长子。又，上面所抄录的那段话里说，咸立后贬护于为左屠耆王。但乌珠留之所以改左贤王为护于，是因为“左贤王”这个称号不祥，并非因其地位不高，因为左贤王与护于均仅次于单于，是准备立为单于的。
这样看起来，上面那段话里虽有好多不清楚的地方，可是从中可以看出争立单于的问题又发生了。不久之后，匈奴为这个问题引起内乱，再度分为南、北。
须卜当与昭君的女儿欲与汉亲善，以为咸前后为王莽拜为孝单于，故立咸为单于。可是他们好像不知道，王莽因听说扰乱汉边境的是咸子角，因而把咸子登杀死了。这就是说，王莽对于咸已失去了信任。须卜当与云立咸为单于，王莽听说之后必定觉得不舒服。《汉书·匈奴传》说：“云、当遣人之西河虎猛制虏塞下，告塞吏曰欲见和亲侯。和亲侯王歙者，王昭君兄子也。中部都尉以闻。莽遣歙、歙弟骑都尉展德侯飒使匈奴，贺单于初立，赐黄金衣被缯帛，给言侍子登在，因购求陈良、终带等。”明明已经将登杀死，却绐言仍在，说明王莽难堪的情况。
咸听说他的儿子登已被杀死，对王莽甚为怨恨，因此常常遣兵入寇新莽。王莽遣使者去问他为什么入寇，他说：“乌桓与匈奴无状黠民共为寇入塞，譬如中国有盗贼耳！”虽然他因儿子被杀时时入寇，但是自己初立，威信尚浅，还不敢与新莽绝交。新莽方面也尽力去笼络他，《汉书·匈奴传》说：
天凤二年（公元15年）五月，莽复遣歙与五威将王咸率伏黯、丁业等六人，使送右厨唯姑夕王，因奉归前所斩侍子登及诸贵人从者丧，皆载以常车。至塞下，单于遣云、当子男大且渠奢等至塞迎。咸等至，多遗单于金珍，因谕说改其号，号匈奴曰“恭奴”，单于曰“善于”，赐印绶。封骨都侯当为后安公，当子男奢为后安侯。单于贪莽金币，故曲听之，然寇盗如故。
王莽以为这是外交上的一大成功，大为欢喜。所以王歙、王咸等回去之后，他大加赏赐，“赐歙钱二百万，悉封黯等”。
乌累单于咸继立五年后死，时在天凤五年（公元18年）。他死后，弟左贤王舆立为呼都而尸道皋若鞮单于。呼都而尸道皋单于对于新莽的财物更为贪求，即位之后，即遣云、当之子大且渠奢与云的妹妹当于居次子醯椟王至长安奉献。他利用王昭君这两位外孙，表示对新莽王朝亲善，多得了财物。
王莽却又利用这个机会去另立一位单于。他遣王昭君哥哥之子王歙与奢等俱到制虏塞下，设法与王昭君的女儿云及其丈夫当会面，再以兵力胁迫云、当二人到长安。这次偕云、当到制虏塞下的还有他们的小男，即奢的弟弟。他见得新莽用兵力胁迫他的父母到长安，自己便设法逃回匈奴。奢与醯椟王、云、当都被留在长安。
须卜当到长安后，王莽拜他为须卜单于。这与他以前诱胁咸为孝单于及其子助为顺单于并将其留在长安的做法是相同的。他既拜当为须卜单于，又想用兵力去辅立他，使其回去代替呼都而尸单于。
王莽计划诱胁当到长安立为单于时，大司马严尤曾谏王莽不应该这样做，并说明这样做没有好处。可是他不听严尤的话。《资治通鉴·汉纪三十》“天凤六年”条说：
初，莽之欲诱迎须卜当也，大司马严尤谏曰：“当在匈奴右部，兵不侵边，单于动静辄语中国，此方面之大助也。于今迎当置长安槁街，一胡人耳，不如在匈奴有益。”莽不听。
又说：
（莽）既得当，欲遣尤与廉丹击匈奴，皆赐姓徵氏，号二徵将军，令诛单于舆而立当代之。出车城西横厩，未发。尤素有智略，非莽攻伐四夷，数谏不从；及当出，廷议，尤固言：“匈奴可且以为后，先忧山东盗贼。”莽大怒，策免尤。
这样一来，呼都而尸单于愈为怨恨。《汉书·匈奴传》说：“匈奴愈怒，并入北边，北边由是败坏。”
王莽称帝后第二年，要发三十万兵，赍三百日粮，去征伐匈奴以至丁令。严尤谏他不听。这一次，他诱胁须卜当到长安，拜为须卜单于，严尤谏他又不听，因此引起匈奴的入寇。十年前，因乌珠留不断侵略边境，大量军队久屯要塞，使数年之间，北边空虚，野有暴骨。现在匈奴常来扰乱，王莽又要发兵攻击，遣严尤将兵去征伐，严尤则因进谏而被策免。于是，他在地皇二年（公元21年）决定发大兵去征伐。《资治通鉴·汉纪三十》“地皇二年”条说：“莽又转天下谷帛诣西河、五原、朔方、渔阳，每一郡以百万数，欲以击匈奴。”结果攻击匈奴的企图还是不能实现，而且他拜为须卜单于的须卜当，在这一年也病死了。然而，王莽并未因此放弃攻击匈奴与拥立单于的计划。《汉书·匈奴传》说：“会当病死，莽以其庶女陵逯任妻后安公奢，所以尊宠之甚厚，终为欲出兵立之者。”
王莽没有实现其意图，不久即被杀死（公元23年）。王莽死后，须卜当妻云、子奢也死了。王莽既死，更始皇帝欲以和平友好的方式去联络匈奴。更始二年（公元24年），遣中郎将归德侯刘飒、大司马护军陈遵出使匈奴，除带去礼物外，还刻了同宣帝时赐给匈奴单于一样的玺绶，送给呼都而尸单于舆，并给印绶与其大臣贵人。同时，又护送跟着云与当同来的亲属贵人以及随从人员回匈奴。
更始帝使者在匈奴时，单于舆对他们的态度很傲慢。他还问刘飒与陈遵道：“匈奴本与汉为兄弟，匈奴中乱，孝宣皇帝辅立呼韩邪单于，故称臣以尊汉。今汉亦大乱，为王莽所篡，匈奴亦出兵击莽，空其边境，令天下骚动思汉，莽卒以败而汉复兴，亦我力也，当复尊我！”3 刘飒与陈遵听了这些话，当然很不服气，因而与单于舆辩论。可是不管他们怎样说，单于舆的态度仍然很傲慢，口气很大。刘飒与陈遵于次年才回到长安。这时，赤眉起义军已入长安，更始帝也失败了。
这一年，汉光武帝刘秀定都洛阳。此时，天下未定，他自是没有时间和力量去对付匈奴。在平定天下之后的一个时期中，他忙于整顿内政，也难于兼顾外事。此时，匈奴不再对汉称臣，在东汉边境不受约束，自由行动。《后汉书·南匈奴列传》说：“光武初，方平诸夏，未遑外事。至六年（公元30年），始令归德侯刘飒使匈奴，匈奴亦遣使来献，汉复令中郎将韩统报命，赂遗金币，以通旧好。而单于骄踞，自比冒顿，对使者辞语悖慢，帝待之如初。”又说：“初，使命常通，而匈奴数与卢芳共侵北边。九年（公元33年），遣大司马吴汉等击之，经岁无功，而匈奴转盛，钞暴日增。十三年（公元37年），遂寇河东，州郡不能禁。于是渐徙幽、并边人于常山关、居庸关已东，匈奴左部遂复转居塞内。朝廷患之，增缘边兵郡数千人，大筑亭候，修烽火。匈奴闻汉购求卢芳，贪得财帛，乃遣芳还降，望得其赏。而芳以自归为功，不称匈奴所遣，单于复耻言其计，故赏遂不行。由是大恨，入寇尤深。二十年（公元44年），遂至上党、扶风、天水。二十一年冬，复寇上谷、中山，杀略钞掠甚众，北边无复宁岁。”
呼都而尸单于舆死于光武建武二十二年（公元46年），在位二十八年。从王莽天凤五年至光武建武二十二年，正是汉王朝不安定的时期，呼都而尸利用这个机会扰乱汉之北边，并且与汉王朝的将领勾结，情况有些像秦二世至汉高祖的初年。
汉光武即位以后，匈奴在与东汉的关系方面占据优势，从卢芳与彭宠的联匈叛汉问题可见。匈奴甚至欲如汉立呼韩邪单于故事，立卢芳为汉帝。
彭宠在王莽地皇中曾为大司空士，及光武平定河北，归附光武。因帮助光武有功，及光武即位，他以为光武待他不如别人而产生怀疑，最后反叛。《后汉书·彭宠列传》说：“发兵反……明年（建武三年，公元27年）春，宠遂拔右北平、上谷数县。遣使以美女缯 赂遗匈奴，要结和亲。单于使左南将军七八千骑，往来为游兵以助宠。”
彭宠反叛后，光武本来要亲自率兵征伐，当时的大司徒阳都侯伏湛极力劝他不要亲征。《后汉书·伏湛列传》载其上疏谏曰：“今京师空匮，资用不足，未能服近而先事边外，且渔阳之地，逼接北狄，黠虏困迫，必求其助……渔阳以东，本备边塞，地接外虏，贡税微薄。安平之时，尚资内郡，况今荒耗，岂足先图……复愿……以中土为忧念。”光武看了伏湛的奏言之后，乃停止亲征。伏湛奏言中说渔阳与匈奴接近，彭宠在困迫时必与匈奴联合，这种看法是完全对的。从中也可以看出，征伐彭宠与匈奴有关系。
伏湛的这种主张对光武的影响很大，因为差不多到了光武在位的最后一年，其政策仍是集中力量安定内部。他不但对北边的匈奴很少注意，而且对西域诸国请求派遣都护的提议也加以否决。直至光武建武二十七年（公元51年），匈奴出现天灾、内乱与外患的情况下，臧宫与马武劝他征伐匈奴，他也反对。因为他看到“北狄尚强”，考虑力量对比不利于汉。此即所谓“诚能举天下之半以灭大寇，岂非至愿；苟非其时，不如息人”。《后汉书·臧宫列传》记云：
后匈奴饥疫，自相分争，帝以问宫，宫曰：“愿得五千骑以立功。”帝笑曰：“常胜之家，难与虑敌，吾方自思之。”二十七年，宫乃与杨虚侯马武上书曰：“匈奴贪利，无有礼信，穷则稽首，安则侵盗，缘边被其毒痛，中国忧其抵突。虏今人畜疫死，旱蝗赤地，疫困之力，不当中国一郡。万里死命，县在陛下。福不再来，时或易失，岂宜固守文德而坠武事乎……”诏报曰：“……今国无善政，灾变不息，百姓惊惶，人不自保，而复欲远事边外乎？孔子曰：‘吾恐季孙之忧，不在颛臾。’且北狄尚强，而屯田警备传闻之事，恒多失实。诚能举天下之半以灭大寇，岂非至愿；苟非其时，不如息人。”自是诸将莫敢复言兵事者。
光武因受伏湛的谏止不去亲征彭宠，但也并非置诸不理。当彭宠与匈奴联合甚至与乌桓联络而与光武对抗时，光武曾遣好多位将领去攻击。耿况与其子舒以及祭遵、刘喜都是平定彭宠的有功人物。《后汉书·耿弇列传》中有两段话载及这件事：“时更始征代郡太守赵永，而况劝永不应召，令诣于光武。光武遣永复郡。永北还，而代令张晔据城反畔，乃招迎匈奴、乌桓以为援助。光武以弇弟舒为复胡将军，使击晔，破之。永乃得复郡。”“时征虏将军祭遵屯良乡，骁骑将军刘喜屯阳乡，以拒彭宠。宠遣弟纯将匈奴二千余骑，宠自引兵数万，分为两道以击遵、喜。胡骑经军都，舒袭破其众，斩匈奴两王，宠乃退走。况复与舒攻宠，取军都。五年，宠死，天子嘉况功，使光禄大夫持节迎况，赐甲第，奉朝请。封舒为牟平侯。”
彭宠被攻灭之后，光武对于匈奴也并非完全不管。比方他在建武九年曾遣朱祐屯南行唐以拒匈奴，建武十三年又遣马武将兵北屯下曲阳以备匈奴。4 此外，他又遣人去缮治障塞，筑保壁，起烽燧。《后汉书·马成列传》里说：“建武四年，拜扬武将军……十四年，屯常山、中山以备北边，并领建义大将军朱祐营。又代骠骑大将军杜茂缮治障塞，自西河至渭桥，河上至安邑，太原至井陉，中山至邺，皆筑保壁，起烽燧，十里一候。在事五六年，帝以成勤劳，征还京师。边人多上书求请者，复遣成还屯。及南单于保塞，北方无事，拜为中山太守……”
东汉内部的背叛既与匈奴有关系，欲安内就不得不攘外。不过在光武在位的时候，重点是安内而非攘外。
卢芳与匈奴的关系更为密切。《后汉书·卢芳列传》说：
卢芳字君期……王莽时，天下咸思汉德，芳由是诈自称武帝曾孙刘文伯。曾祖母匈奴谷蠡浑邪王之姊为武帝皇后，生三子。遭江充之乱，太子诛，皇后坐死，中子次卿亡之长陵，小子回卿逃于左谷。霍将军立次卿，迎回卿。回卿不出，因居左谷，生子孙卿，孙卿生文伯。常以是言诳惑安定间。王莽末，乃与三水属国羌胡起兵。更始至长安，征芳为骑都尉，使镇抚安定以西。更始败，三水豪杰共计议，以芳刘氏子孙，宜承宗庙，乃共立芳为上将军、西平王，使使与西羌、匈奴结和亲。
当他遣使者到匈奴见呼都而尸单于时，单于舆对使者说：“匈奴本与汉约为兄弟。后匈奴中衰，呼韩邪单于归，汉为发兵拥护，世世称臣。今汉亦中绝，刘氏来归我，亦当立之，令尊事我。”单于舆从这种思想出发，“乃使句林王将数千骑迎芳，芳与兄禽、弟程俱入匈奴。单于遂立芳为汉帝。以程为中郎将，将胡骑还入安定”。5
除卢芳外，还有五原人李兴、随昱，朔方人田飒与代郡人石鲔、闵堪，亦皆起兵与匈奴联结。后来，他们也因匈奴的关系与卢芳联合起来。《后汉书·卢芳列传》说：
初，五原人李兴、随昱，朔方人田飒，代郡人石鲔、闵堪，各起兵自称将军。建武四年，单于遣无楼且渠王入五原塞，与李兴等和亲，告兴欲令芳还汉地为帝。五年，李兴、闵堪引兵至单于庭迎芳，与俱入塞，都九原县。掠有五原、朔方、云中、定襄、雁门五郡，并置守令，与胡通兵，侵苦北边。
但是过了一年，卢芳内部发生问题，有的人被卢芳杀死，有的人投降于光武。数年后，卢芳因在内战中失败而逃入匈奴。同传又说：
（建武）六年，芳将军贾览将胡骑击杀代郡太守刘兴。芳后以事诛其五原太守李兴兄弟，而其朔方太守田飒、云中太守桥扈恐惧，叛芳，举郡降，光武令领职如故。后大司马吴汉、骠骑大将军杜茂数击芳，并不克。十二年，芳与贾览共攻云中，久不下，其将随昱留守九原，欲胁芳降。芳知羽翼外附，心膂内离，遂弃辎重，与十余骑亡入匈奴，其众尽归随昱。昱乃随使者程恂诣阙。拜昱为五原太守，封镌胡侯，昱弟宪武进侯。
卢芳逃入匈奴后，在塞内的势力差不多完全丧失。东汉方面因为怕他卷土重来，极想购求他。呼都而尸单于舆以为自己若能使卢芳投降，则必得厚赏，于是遣卢芳归汉。卢芳知道单于有这种企图，到东汉后便说是自愿投降，而没有说明是单于所遣。建武十六年（公元40年），卢芳回到东汉后居在高柳，与闵堪兄林使使请降光武，被立为代王，“堪为代相，林为代太傅，赐缯二万匹，因使和集匈奴”。卢芳于是上书说：
臣芳过托先帝遗体，弃在边陲。社稷遭王莽废绝，以是子孙之忧，所宜共诛，故遂西连羌戎，北怀匈奴。单于不忘旧德，权立救助。是时兵革并起，往往而在。臣非敢有所贪觊，期于奉承宗庙，兴立社稷，是以久僭号位，有十余年，罪宜万死。陛下圣德高明，躬率众贤，海内宾服，惠及殊俗。以胏附之故，赦臣芳罪，加以仁恩，封为代王，使备北藩。无以报塞重责，冀必欲和辑匈奴，不敢遗余力，负恩贷。谨奉天子玉玺，思望阙庭。6
在这封奏疏中，他不仅不讳言与匈奴联结，并且说单于“不忘旧德，权立救助”，说明他与匈奴关系之密切。奏疏上后，光武诏令他十七年正月朝见。十六年冬天，他想入朝，走到昌平，光武又诏止，令更朝明岁。因此，他不得不回代郡。可是在归途中，他自己有所忧惧，于是再背叛，与闵堪、闵林相攻数月。匈奴遣数百骑迎接他及其妻子出塞，再度逃入匈奴。他留居匈奴十余年后病死。匈奴对卢芳的态度，说明卢芳与匈奴的关系之深。
当彭宠与卢芳联合匈奴扰乱边境时，除了吴汉等将兵征伐，王霸与苏竟也都参与了征伐。《后汉书·王霸列传》说：
（建武）五年春，帝使太中大夫持节拜霸为讨虏将军。六年，屯田新安。八年，屯田函谷关。击荥阳、中牟盗贼，皆平之。九年，霸与吴汉及横野大将军王常、建义大将军朱祐、破奸将军侯进等五万余人，击卢芳将贾览、闵堪于高柳。匈奴遣骑助芳，汉军遇雨，战不利。吴汉还洛阳，令朱祐屯常山，王常屯涿郡，侯进屯渔阳。玺书拜霸上谷太守，领屯兵如故，捕击胡虏，无拘郡界。
又说：
明年，霸复与吴汉等四将军六万人出高柳击贾览，诏霸与渔阳太守陈 将兵为诸军锋。匈奴左南将军数千骑救览，霸等连战于平城下，破之，追出塞，斩首数百级。霸及诸将还入雁门，与骠骑大将军杜茂会攻卢芳将尹由于崞、繁畤，不克。十三年，增邑户，更封向侯。是时，卢芳与匈奴、乌桓连兵，寇盗尤数，缘边愁苦。诏霸将弛刑徒六千余人，与杜茂治飞狐道，堆石布土，筑起亭障，自代至平城三百余里。凡与匈奴、乌桓大小数十百战，颇识边事，数上书言宜与匈奴结和亲，又陈委输可从温水漕，以省陆转输之劳，事皆施行。后南单于、乌桓降服，北边无事。霸在上谷二十余岁。三十年，定封淮陵侯。
至于苏竟，《后汉书·苏竟列传》说：
苏竟字伯况，扶风平陵人也。平帝世，竟以明《易》为博士讲《书》祭酒。善图纬，能通百家之言。王莽时，与刘歆等共典校书，拜代郡中尉。时匈奴扰乱，北边多罹其祸，竟终完辑一郡。光武即位，就拜代郡太守，使固塞以拒匈奴。建武五年冬，卢芳略得北边诸郡，帝使偏将军随弟屯代郡。竟病笃，以兵属弟，诣京师谢罪。拜侍中，数月，以病免。
呼都而尸单于死前一年，与卢芳从安定起兵的属国胡人也“与匈奴连和”而反叛。《后汉书·卢芳列传》说：
初，安定属国胡与芳为寇，及芳败，胡人还乡里，积苦县官徭役。其中有驳马少伯者，素刚壮；二十一年（公元45年），遂率种人反叛，与匈奴连和，屯聚青山。乃遣将兵长史陈 率三千骑击之，少伯乃降。徙于冀县。
王莽死后至光武代兴这一时期，单于对汉很为傲慢，自比冒顿，匈奴与东汉的关系好像是秦二世至汉高祖时代历史的重演。那么，匈奴与东边的乌桓、鲜卑，北边的丁令及西边的西域诸国的关系，以及这些部族与汉朝的关系又是怎样的呢？关于乌桓以至丁令，《后汉书·乌桓列传》中有一段扼要的叙述，录之于下：
及王莽篡位，欲击匈奴，兴十二部军，使东域将严尤领乌桓、丁令兵屯代郡，皆质其妻子于郡县。乌桓不便水土，惧久屯不休，数求谒去。莽不肯遣，遂自亡畔，还为抄盗，而诸郡尽杀其质，由是结怨于莽。匈奴因诱其豪帅以为吏，余者皆羁縻属之。
又说：
光武初，乌桓与匈奴连兵为寇，代郡以东尤被其害。居止近塞，朝发穹庐，暮至城郭，五郡民庶，家受其辜，至于郡县损坏，百姓流亡。其在上谷塞外白山者，最为强富。建武二十一年，遣伏波将军马援将三千骑出五阮关掩击之。乌桓逆知，悉相率逃走，追斩百级而还。乌桓复尾击援后，援遂晨夜奔归，比入塞，马死者千余匹。二十二年，匈奴国乱，乌桓乘弱去破之，匈奴转北徙数千里，漠南地空，帝乃以币帛赂乌桓。
很值得注意的是“严尤领乌桓、丁令兵屯代郡，皆质其妻子于郡县”这句话。丁令原在匈奴之北，现在也到汉之代郡屯兵以备匈奴，而所谓“皆质其妻子于郡县”，则应该包括丁令人的妻子在内。丁令从那么远的地方到汉郡，所走的途程必经东北乌桓所占领的地方，不会穿过匈奴所居的地方。从这一点来看，丁令对于匈奴也必定不满意，所以才到汉朝来，为汉朝防备匈奴。但乌桓、丁令终又叛莽而归匈奴。
此外同样值得注意的是，在这个时期中，匈奴东边的鲜卑也勃兴起来，与匈奴、乌桓“连和强盛”。《后汉书·乌桓鲜卑列传》说：“鲜卑者，亦东胡之支地，别依鲜卑山，故因号焉。其言语习俗与乌桓同……光武初，匈奴强盛，率鲜卑与乌桓寇抄北边，杀略吏人，无有宁岁。”《后汉书·祭肜列传》说：“当是时，匈奴、鲜卑及赤山乌桓连和强盛，数入塞杀略吏人。朝廷以为忧，益增缘边兵，郡有数千人，又遣诸将分屯障塞。帝以肜为能，建武十七年，拜辽东太守……肜以三虏连和，卒为边害，二十五年，乃使招呼鲜卑，示以财利。其大都护偏何遣使奉献，愿得归化，肜慰纳赏赐，稍复亲附。”
西汉与王莽均不准匈奴染指西域。但王莽称帝后，在乌珠留单于死前三年，又发生了车师后王须置离谋降匈奴与陈良、终带投降匈奴的事件。西域诸国先后沦入匈奴势力范围。《汉书·西域传》“车师后城长国”条说：
至莽篡位，建国二年，以广新公甄丰为右伯，当出西域。车师后王须置离闻之，与其右将股鞮、左将尸泥支谋曰：“闻甄公为西域太伯，当出，故事给使者牛、羊、谷、刍茭，导译，前五威将过，所给使尚未能备，今太伯复出，国益贫，恐不能称。”欲亡入匈奴。戊己校尉刀护闻之，召置离验问，辞服，乃械致都护但钦在所埒娄城。置离人民知其不还，皆哭而送之。至，钦则斩置离。
又说：
置离兄辅国侯狐兰支将置离众二千余人，驱畜产，举国亡降匈奴。是时，莽易单于玺，单于恨怒，遂受狐兰支降，遣兵与共寇击车师，杀后城长，伤都护司马，及狐兰兵复还入匈奴。时戊己校尉刀护病，遣史陈良屯桓且谷备匈奴寇，史终带取粮食，司马丞韩玄领诸壁，右曲候任商领诸垒，相与谋曰：“西域诸国颇背叛，匈奴欲大侵，要死。可杀校尉，将人众降匈奴。”即将数千骑至校尉府，胁诸亭令燔积薪，分告诸壁曰：“匈奴十万骑来入，吏士皆持兵，后者斩！”得三四百人，去校尉府数里止，晨火然。校尉开门击鼓收吏士，良等随入，遂杀校尉刀护及子男四人、诸昆弟子男，独遣妇女小儿。止留戊己校尉城，遣人与匈奴南将军相闻，南将军以二千骑迎良等。良等尽胁略戊己校尉吏士男女二千余人入匈奴。单于以良、带为乌贲都尉。
看来，不仅西域诸国的君长背叛新莽而投降匈奴，在西域的新莽官吏竟然也杀其长官，率众投降匈奴。西域离叛新莽情形之严重，可以概见。只是，《汉书·西域传》“车师后城长国”条说：“后三岁，（乌珠留）单于死，弟乌累单于咸立，复与莽和亲。莽遣使者多贲金币赂单于，购求陈良、终带等。单于尽收四人及手杀刀护者芝音妻子以下二十七人，皆械槛车付使者。到长安，莽皆烧杀之。”但“其后莽复欺诈单于，和亲遂绝”。同处又说：“匈奴大击北边，而西域亦瓦解。焉耆国近匈奴，先叛，杀都护但钦，莽不能讨。天凤三年，乃遣五威将王骏、西域都护李崇将戊己校尉出西域，诸国皆郊迎，送兵谷，焉耆诈降而聚兵自备。骏等将莎车、龟兹兵七千余人，分为数部入焉耆，焉耆伏兵要遮骏。及姑墨、尉犁、危须国兵为反间，还共袭击骏等，皆杀之。唯戊己校尉郭钦别将兵，后至焉耆。焉耆兵未还，钦击杀其老弱，引兵还。莽封钦为 胡子。李崇收余士，还保龟兹。数年莽死，崇遂没，西域因绝。”
匈奴称臣而不扰乱西汉边境的时候，西域诸国也臣服西汉，且少与匈奴联结。就是有的投降于匈奴，西汉也责令匈奴遣还。但是匈奴与汉一旦有了战争，则匈奴往往设法去控制西域诸国，征取其物力或人力；而西域诸国之愈近匈奴者，也愈易降于匈奴。乌孙尤其是车师与武帝时的楼兰地区，遂成为汉与匈奴争夺的地方。焉耆居西域之东，近匈奴。汉既没有足够的力量去控制它，就难免为匈奴所役属，而姑墨、尉犁、危须也就容易随之而为匈奴所利用。
西域北道诸国，尤其是近匈奴者，既多叛汉而归附匈奴；南道的莎车王延及其子康，在这个时候却仍效忠于汉。但是到了康的弟弟贤继立之后，不久也不满意东汉，引发其他许多国投降匈奴。《后汉书·西域传》“莎车”条说：“匈奴单于因王莽之乱，略有西域，唯莎车王延最强，不肯附属。元帝时，尝为侍子，长于京师，慕乐中国，亦复参其典法。常敕诸子，当世奉汉家，不可负也。天凤五年，延死，谥忠武王，子康代立。光武初，康率傍国拒匈奴，拥卫故都护吏士妻子千余口，檄书河西，问中国动静，自陈思慕汉家。”
康死之后，弟贤继立，贤最初对东汉也很亲善。同处记载云：
（建武）九年，康死，谥宣成王。弟贤代立，攻破拘弥、西夜国，皆杀其王，而立其兄康两子为拘弥、西夜王。十四年，贤与鄯善王安并遣使诣阙贡献，于是西域始通。葱领以东诸国皆属贤。十七年，贤复遣使奉献，请都护。天子以问大司空窦融，以为贤父子兄弟相约事汉，款诚又至，宜加号位以镇安之。帝乃因其使，赐贤西域都护印绶，及车旗黄金锦绣。敦煌太守裴遵上言：“夷狄不可假以大权，又令诸国失望。”诏书收还都护印绶，更赐贤以汉大将军印绶。其使不肯易，遵迫夺之，贤由是始恨。
因为改换了都护印绶，结果引起贤对东汉的怨恨，从而胁迫西域诸国来附匈奴，反叛东汉。同处又说：“（贤）而犹诈称大都护，移书诸国，诸国悉服属焉，号贤为单于。贤浸以骄横，重求赋税，数攻龟兹诸国，诸国愁惧。二十一年冬，车师前王、鄯善、焉耆等十八国俱遣子入侍，献其珍宝。及得见，皆流涕稽首，愿得都护。”西域诸国请求东汉王朝支援，但东汉无力与匈奴对抗，拒之，诸国最终也落入匈奴势力范围。同处又说：
天子以中国初定，北边未服，皆还其侍子，厚赏赐之……二十二年，贤知都护不至，遂遗鄯善王安书，令绝通汉道。安不纳而杀其使。贤大怒，发兵攻鄯善。安迎战，兵败，亡入山中。贤杀略千余人而去。其冬，贤复攻杀龟兹王，遂兼其国……鄯善王上书，愿复遣子入侍，更请都护。都护不出，诚迫于匈奴。天子报曰：“今使者大兵未能得出，如诸国力不从心，东西南北自在也。”于是鄯善、车师复附匈奴，而贤益横。
又说：
妫塞王自以国远，遂杀贤使者，贤击灭之，立其国贵人驷鞬为妫塞王。贤又自立其子则罗为龟兹王。贤以则罗年少，乃分龟兹为乌垒国，徙驷鞬为乌垒王，又更以贵人为妫塞王。数岁，龟兹国人共杀则罗、驷鞬，而遣使匈奴，更请立王。匈奴立龟兹贵人身毒为龟兹王，龟兹由是属匈奴。
然而，王莽死后以至东汉初年，匈奴犹未能挟西域各国之力入侵汉西北边，这与窦融镇守河西的努力有关。《后汉书·窦融列传》说：
莽败，融以军降更始大司马赵萌，萌以为校尉，甚重之，荐融为钜鹿太守。融见更始新立，东方尚扰，不欲出关，而高祖父尝为张掖太守，从祖父为护羌校尉，从弟亦为武威太守，累世在河西，知其土俗，独谓兄弟曰：“天下安危未可知，河西殷富，带河为固，张掖属国精兵万骑，一旦缓急，杜绝河津，足以自守，此遗种处也。”兄弟皆然之。融于是日往守萌，辞让钜鹿，图出河西。萌为言更始，乃得为张掖属国都尉。融大喜，即将家属而西。既到，抚结雄杰，怀辑羌虏，甚得其欢心，河西翕然归之。
是时，酒泉太守梁统、金城太守厍钧、张掖都尉史苞、酒泉都尉竺曾、敦煌都尉辛肜并州郡英俊，融皆与为厚善。及更始败，融与梁统等计议曰：“今天下扰乱，未知所归。河西斗绝在羌胡中，不同心戮力则不能自守；权钧力齐，复无以相率。当推一人为大将军，共全五郡，观时变动。”议既定，而各谦让，咸以融世任河西为吏，人所敬向，乃推融行河西五郡大将军事。是时武威太守马期、张掖太守任仲并孤立无党，乃共移书告示之，二人即解印绶去。于是以梁统为武威太守，史苞为张掖太守，竺曾为酒泉太守，辛肜为敦煌太守，厍钧为金城太守。融居属国，领都尉职如故，置从事监察五郡。河西民俗质朴，而融等政亦宽和，上下相亲，晏然富殖。修兵马，习战射，明烽燧之警，羌胡犯塞，融辄自将与诸郡相救，皆如符要，每辄破之。其后匈奴惩乂，稀复侵寇，而保塞羌胡皆震服亲附，安定、北地、上郡流人避凶饥者，归之不绝。
窦融在河西五郡与诸郡太守、都尉联合起来，在更始已败而光武尚未安定天下的过渡时期，不仅使五郡“晏然富殖”，而且对于防备匈奴与西羌以及安定西域有很大作用。假使没有他与诸郡的联合，则匈奴与西羌可能联合侵略汉边境。这样，不仅五郡人民会受其害，就是其他地方也可能受到影响。因匈奴力量强大，除了扰乱五郡及其他地方，还可以使西域诸国受其统治。《后汉书·西域传》“莎车”条指出，由于窦融的努力，西域在东汉初也曾一度归附东汉王朝：“建武五年，河西大将军窦融乃承制立康为汉莎车建功怀德王、西域大都尉，五十五国皆属焉。”假使汉朝的势力在西域削减，则匈奴的势力立刻会扩张。匈奴虽然经过汉朝的沉重打击，甚至称臣于汉好几十年，但是汉朝内部一有问题，不能兼顾外事时，匈奴不仅侵略汉朝边境，而且能很快扩张势力到西域。
西域附属匈奴，匈奴利用其物力人力，可以增加匈奴本身的力量，同时还可以用这种力量去侵略汉朝。东汉有一个时期，北匈奴曾率西域诸国的军队去侵略东汉。自然，这种办法也是汉朝用过的，如甘延寿、陈汤曾利用西域诸国兵力物力去攻灭郅支单于。汉朝谓为“以夷制夷”。匈奴之所以争取西域，也可以说是为了增强其右臂，并在必要时使用这支右臂去攻打汉朝。
1 《资治通鉴·汉纪二十九》“始建国三年”条。
2 《汉书·匈奴传下》。
3 《汉书·匈奴传下》。
4 以上分见《后汉书》卷二十二《朱祐列传》《马武列传》。
5 《后汉书·卢芳列传》。
6 《后汉书·卢芳列传》。
